Nouveaux outils en génétique : quel intérêt pour le dépistage ?

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Support de l’hérédité, l’ADN humain est constitué de 3,2 milliards de paires de bases. Cependant, seul 1 % correspond à des séquences codantes, c’est-à-dire transcrites en ARN messager puis traduites en protéines. Avec un peu plus de 20 000 gènes codant pour des protéines, l’être humain se situe entre la vigne (environ 30 000 gènes) et le poulet (environ 16 000 gènes). La complexité des organismes relève donc à la fois des isoformes (différents types de protéines à partir d’une même séquence) et des séquences régulatrices qui contrôlent l’expression des gènes.

Séquençage et analyse de l’ADN

L’analyse de l’ADN est possible à différents niveaux. D’une part, il est possible d’étudier les chromosomes : globalement puis de manière de plus en plus précise (caryotype dans les années 1950, puis sondes et enfin puces à ADN depuis les années 2000). D’autre part, il est possible d’étudier les gènes. Les gènes ont pu être séquencés depuis la fin des années 1970 par la méthode Sanger (du nom de son inventeur Frederick Sanger, prix Nobel en 1980) et depuis les années 2000 par les techniques de séquençage de nouvelle génération ou haut débit. Ces techniques permettent de séquencer un ensemble de gènes, tous les gènes (dans ce cas généralement appelé “exome”), voire tout le génome d’un individu, pour un prix d’un millier d’euros. La principale difficulté est l’interprétation des variants. En effet, à l’issue d’un séquençage, il est obtenu un ensemble de variations de séquences. Il est estimé qu’un individu a en moyenne 3 000 000 de variants dont 80 de novo (non présents chez les parents) et 100 variants prédits comme étant pathogènes.

Si ces chiffres peuvent donner le vertige, il faut également noter que seules les parties codantes peuvent être analysées de manière facile. En effet, grâce au code génétique (c’est-à-dire la correspondance entre un triplet de nucléotides et un acide aminé), on peut extrapoler l’effet d’une mutation sur une protéine. Cela n’est pas possible pour les régions non codantes.

En parallèle, il existe des critères de qualité stricts permettant de juger ces résultats : la couverture (qui est le pourcentage de séquences réellement analysées, et ce pour une profondeur donnée) et la profondeur de lecture (qui est le nombre de fois qu’une base a été analysée). Pour un exome médical,[...]

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À propos de l’auteur

Service de pédiatrie multidisciplinaire, Hôpital Timone Enfant, MARSEILLE, Marseille Medical Genetics, UMRS1251, Aix-Marseille Université.