Effets de l’exposition fœtale au valproate : état des connaissances en 2018

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Depuis plusieurs années, les effets tératogènes des antiépileptiques (AE) sont bien documentés. Le premier cas de malformation associé à un AE a été rapporté en 1968 chez un nouveau-né exposé in utero à la prise de phénytoïne par sa mère [1]. Puis ont été décrits différents syndromes malformatifs liés à la prise de valproate (VPA), de carbamazépine (CBZ)….. Ils sont variés et ont fait l’objet de très nombreuses publications.

Une méta-analyse de 2008 a mis en évidence un risque malformatif calculé à 7,08 % contre 2,28 % dans la population générale [2]. L’incidence de malformations est plus élevée en cas de polythérapie (16,7 %). L’antiépileptique qui entraîne le plus haut taux de malformations est le VPA (10,73 % en monothérapie). Les anomalies les plus fréquemment observées sont des malformations cardiaques à type de défect ventriculaire principalement. Le risque d’une anomalie de fermeture du tube neural est 14,7 fois plus élevé que dans la population générale, cette anomalie étant principalement observée avec le VPA. Les anomalies faciales (fentes), des oreilles et du cou sont 7,8 fois plus fréquentes que dans la population générale.

L’ensemble de ces anomalies est actuellement regroupé sous le terme de “foetopathie aux anticonvulsivants”. Celle-ci comprend des malformations majeures (chez environ 6 à 9 % des sujets exposés) : fentes labiales et palatines, anomalies cardiaques (3 à 9 % des enfants exposés, tous traitements confondus), anomalies de fermeture du tube neural (1 à 2 % des foetus exposés au VPA et 0,5 à 1 % de ceux exposés à la CBZ) et anomalies génito-urinaires (hypospadias, ectopie). Elle comprend aussi des anomalies mineures (chez 30 % de ces enfants) à type de dysmorphie (hypertélorisme, épicanthus, long philtrum, ensellure nasale marquée), d’anomalies des extrémités (doigts et ongles). Cette dysmorphie est importante à connaître car elle semble corrélée à l’existence de troubles cognitifs qui ne pourront être évalué de façon précise que plus tardivement. Elle semble donc représenter un réel élément pronostique [3].

Les effets neuro-développementaux sont, quant à eux, de description plus récente. Dès 2001, Adab et al. [4] mettent en évidence que 30 % des enfants ayant été exposés au VPA in utero ont des besoins éducatifs supplémentaires, versus 5 % pour les autres AE, faisant poser cette question : le “fetal valproate syndrome” n’est-il que la partie visible de
l’iceberg ?

Entre 2000 et 2008, plusieurs études portant sur de nombreux enfants et prolongées dans le temps ont permis de mieux identifier des troubles des apprentissages, du comportement, voire un réel retard mental, tous ces troubles retentissant sur l’insertion scolaire et donc le futur social de ces enfants [5, 6]. Puis, en 2009, Meador et al. retrouvent, d’une[...]

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À propos de l’auteur

Service de Neurologie pédiatrique, Hôpital d’Enfants, CHU de la Timone, MARSEILLE.