Génétique

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L’angiœdème héréditaire (AOH) est une maladie rare de transmission autosomique dominante, le plus souvent en rapport avec une mutation du gène SERPING1 qui code pour le C1 inhibiteur. Il existe des maladies de type 1 (déficit en C1 inhibiteur) et type 2 (dysfonction avec activation incontrôlée de la kallicréine). Les patients présentent des épisodes aigus, récurrents et imprévisibles d’angiœdème pouvant toucher toutes les zones du corps avec surtout des œdèmes cutanés des mains, pieds et visage, une atteinte de la muqueuse digestive ou encore des voies aériennes supérieures. Ces épisodes peuvent durer de 1 à 5 jours. Le traitement préventif repose sur une prophylaxie par berotralstat après l’âge de 12 ans. Les traitements des crises aiguës actuellement disponibles doivent être administrés par voie intraveineuse ou sous-cutanée, ce qui en complique l’utilisation. Or on sait que la mise en place d’un traitement précoce limite la progression des œdèmes.

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Les syndromes myasthéniques congénitaux sont un ensemble de maladies affectant la transmission du signal des cellules nerveuses aux muscles. Le signe principal est une fatigue musculaire. Les premiers symptômes apparaissent dès la première année de vie. La mise en place d’un traitement améliore significativement la fonction musculaire. Cependant, les patients sont souvent diagnostiqués après un délai de plusieurs mois, voire années. Ceci entraîne un risque notamment respiratoire avec des hospitalisations répétées.

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La dysmorphie est un outil sémiologique essentiel dans la recherche d’une maladie génétique. Son utilisation en période néonatale est particulièrement intéressante pour dépister une patho­logie génétique du développement et ainsi optimiser et déclencher une prise en charge précoce. Sa pratique ne nécessite pas une connaissance approfondie des syndromes génétiques. Certains éléments ont une forte valeur d’orientation tandis que d’autres sont moins pertinents. Avoir des points de
repères morphologiques et anticiper le circuit de prise en charge avec l’équipe de génétique locale sont essentiels.

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Au cours de sa carrière, un médecin urgentiste sera amené à prendre en charge un grand nombre d’enfants. Dans la majorité des cas, il sera confronté à des consultations de suivi ou des pathologies intercurrentes fréquentes, notamment infectieuses ou traumatologiques. Si, derrière un symptôme fréquent, on imagine assez facilement des pathologies graves, il faut savoir évoquer des pathologies plus rares et notamment métaboliques lorsqu’une anomalie clinique ou biologique n’est pas expliquée par le cadre diagnostic envisagé. La grande majorité des praticiens y sera un jour confronté et il faudra savoir les évoquer pour permettre un diagnostic et une prise en charge thérapeutique spécifique, car un grand nombre de ces pathologies sont traitables.

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Les syndromes de Marfan et apparentés sont des pathologies rares causées par des mutations dans des gènes codant pour les protéines du tissu élastique. La fragilité qui en résulte est responsable d’atteintes des appareils musculo-squelettique, oculaire et cardiovasculaire (ce dernier faisant la gravité de ces syndromes). Les principaux critères diagnostiques basés sur la classification de Ghent sont l’anévrysme ou la dissection de l’aorte, l’ectopie du cristallin et la présence de signes systémiques, dont les plus souvent retrouvés à l’examen clinique sont : la survenue de pneumothorax, un pectus, une importante scoliose, l’arachnodactylie et le faciès évocateur.
L’enjeu est d’effectuer un diagnostic précoce afin de débuter un traitement et un suivi adaptés permettant de prévenir la survenue de complications. Dans ce but, les centres de référence et de compétences de la filière FAVA-Multi sont répartis sur tout le territoire.

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L’aspect des organes génitaux du nouveau-né est le critère de déclaration du sexe à la naissance. Le choix de sexe est une situation rare en pratique clinique chez les enfants nés avec des organes génitaux atypiques, la question ne se posant que pour les enfants chez lesquels l’apparence des organes génitaux externes est tellement inhabituelle que la déclaration de sexe à l’état civil n’est pas possible à la naissance et chez les enfants dont l’apparence est non congruente avec le sexe génétique prénatal.
La prise en charge de ces enfants se coordonne dans des centres maladies rares et fait intervenir des équipes pluridisciplinaires (pédiatres, psychologues et psychiatres, radiologues, généticiens, chirurgiens…). Les avancées récentes juridiques, diagnostiques et thérapeutiques sont décrites dans cet article.

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La discipline de génétique médicale a été révolutionnée par l’émergence, à partir de 2008, des techniques de séquençage à haut débit. Ces techniques permettent de séquencer soit des
panels de plusieurs centaines de gènes, soit la totalité des séquences codantes des 20 000 gènes du génome humain (séquençage d’exome), soit même la totalité du génome. On a ainsi découvert l’extrême diversité interindividuelle du génome humain à l’origine de la complexité de la démarche visant à identifier, parmi les milliers de variants du génome, celui ou ceux qui sont à l’origine d’une maladie génétique.
Les outils du diagnostic génétique ont deux champs d’application majeurs : les maladies dites rares dont ils permettent le diagnostic, la prévention (diagnostic prénatal) et parfois le traitement (“essais thérapeutiques”), et les cancers dont ils fixent le pronostic, assurent le théranostic (orientation du choix thérapeutique) et le suivi.

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La maladie de Crigler-Najjar est une maladie très rare du métabolisme de la bilirubine. Elle expose les malades, tout au long de leur vie, à la potentielle neurotoxicité de la bilirubine si les valeurs de bilirubinémie dépassent une valeur seuil. À ce jour, la photothérapie quotidienne est le seul traitement qui permet aux personnes atteintes de vivre sans complications neurologiques (malgré un risque permanent).
Des projets de thérapie génique ont débuté il y a plus de 25 ans, aboutissant à un essai clinique de thérapie génique en utilisant un vecteur de type AAV de sérotype 8. Cet essai européen, mené sous l’égide du Généthon, a débuté à la fin de l’année 2018.

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La maladie de Rendu-Osler peut être diagnostiquée précocement grâce à une étude génétique familiale. Les mutations sont responsables de l’apparition de malformations artério-veineuses (MAV). Le dépistage et le bilan sont réalisés dans le cadre d’une consultation pluridisciplinaire réunissant généticien, dermatologue, otorhinolaryngologiste, pneumologue, gastroentérologue, pédiatre, cardiologue, radiologue et neuroradiologue.
L’atteinte cutanéomuqueuse invalidante chez l’adulte en raison des épistaxis n’est pas au premier plan chez l’enfant. Les atteintes pulmonaires et cérébrales peuvent être sévères et inaugurales. La connaissance du diagnostic permet la surveillance des patients et la prévention des complications. Le traitement des lésions, non systématique, repose sur la radiologie interventionnelle ou la chirurgie.

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